2017年度癌症免疫疗法重磅级研究解读

癌症免疫疗法即是通过调动患者的自身抵抗力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞，是近年来肿瘤治疗的一个新的发展方向，也是当前癌症研究领域中的热点之一。那么2017年科学家们在癌症免疫疗法研究领域中取得了哪些突破性的进展呢？小编对相关研究进行了整理，分享给大家！

[1]Science：癌症免疫疗法新突破！PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻断PD-1通路的抗癌药物（也被称作免疫检查点抑制剂）如今被美国食品药品管理局（FDA）批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的T细胞表面上“松开制动器”。

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人员证实，即便松开强加在PD-1上的制动器，这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功，但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外，对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了，这可能有助指导设计组合疗法。

[2]Science：癌症免疫治疗重大突破！复苏的 T 细胞仍需要燃料

DOI：10.1038/nature19330

来自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌症研究所的一项新研究表明，即使 PD- 1 施加的制动器被释放，肿瘤特异性 T 细胞仍需要“燃料”去增殖并恢复有效的免疫应答。这种燃料来自 CD28 分子的共刺激。该研究结果于 3 月 9 日发表在《科学》杂志上。

PD-1属于一个成员广泛的蛋白家族，这个家族的成员还包括 B7， CD28， CTLA- 4 等成员。PD- 1 限制了慢性炎症、感染、癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫。阻断 PD- 1 途径的抗癌药物（PD- 1 检查点抑制剂），现在被 FDA 批准用于黑色素瘤，肺癌和其他几种类型的癌症。这些药物通常被描述为在功能失调的 T 细胞上“释放制动”。

尽管 PD- 1 检查点抑制剂推动了晚期肿瘤的药物治疗的进步。但不同患者在接受治疗后的预后仍参差不齐。

[3]Nature：癌症免疫疗法 “新燃料”——微生物群！

近日，发表在Nature Reviews Cancer杂志上的一篇综述文章再次将微生物群与癌症治疗联系起来。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展。他们认为，在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能会成为精准医疗和个性化医疗的下一个前沿方向之一。

3月17日，美国NIH的两位科学家在Nature Reviews Cancer杂志上在线发表了一篇题为"Microbiota： a key orchestrator of cancer therapy"的综述文章。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展，讨论了参与癌症治疗调节的微生物种类、作用机制，以及通过靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。

微生物群由共生细菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物组成，影响着大量的生理功能，包括维持屏障的内稳态，调节新陈代谢、造血作用、炎症、免疫力等。微生物群也参与了癌症的发生、进展和转移。近期，不断积累的研究表明，微生物群，尤其是肠道微生物群能够调节机体对癌症疗法的响应以及对毒副作用的敏感性。

[4]Nature：重磅！揭示癌症免疫疗法抵抗癌症新机制

doi：10.1038/nature22396

已经证实抗蛋白PD-1和PD-L1抗体通过激活体内的T细胞（一种免疫细胞）来抵抗癌症。如今，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员证实这种疗法也以一种完全不同的方式抵抗癌症：促进巨噬细胞（另一种免疫细胞）吞噬和摧毁癌细胞。这些发现可能在改进和扩大这种癌症疗法中发挥着重要的意义。这项研究是以小鼠为研究对象的。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”。论文通信作者为斯坦福大学医学院病理学系教授Irving Weissman博士。论文第一作者为Weissman实验室研究生Sydney Gordon。

PD-1是细胞表面上的一种蛋白受体，在保护身体免受过度活跃的免疫系统的破坏中发挥着重要的作用。T细胞学着检测和破坏受损的或病变的细胞，有时能够错误地攻击健康细胞，从而产生狼疮或多发性硬化症等自身免疫疾病。PD-1被称作“免疫检查点”，能够抑制高度活跃的T细胞，因此它们更不可能攻击健康组织。

[5]Nature：预测癌症免疫疗法疗效？这个简单数值是关键

尽管基于阻断 PD- 1 受体蛋白的癌症免疫疗法在转移性黑色素瘤患者中的已经取得了显着成功，但仍有一半以上的患者无法获得持续的疗效。出现该现象的一种可能原因，是这些抗 PD- 1 抗体药物在许多患者体内未能起到生物学效应。然而，一项最新研究表明，这些治疗无效的患者中，有 80% 实际上在接受治疗后产生了 T 细胞响应。

Pembrolizumab（商品名 Keytruda）就是这样的一种已上市抗 PD- 1 检查点抑制剂抗体药物，其可将 PD- 1 受体这一限制 T 细胞活性的“阀门”打开，以允许 T 细胞增殖并更强烈地对癌细胞做出免疫反应。

活化 T 细胞数量的增多为什么没有在这个患者群体中带来相应的肿瘤缩小呢？最近，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）研究人员在《自然》杂志上发表的一项研究提供了新的线索，可以帮助医生实时确定哪些患者会对治疗无效，并决定可以如何施以额外的疗法来提高抗肿瘤效果。

[6]Nature：癌症免疫疗法靶向实体瘤新突破

DOI：10.1038/nature22311

基于T细胞的免疫疗法对于癌症的治疗提供了巨大的希望：在针对血液癌症的初期试验中已经取得了初步成功。然而，对于实体瘤的治疗来说目前仍然十分困难。最近发表在《Nature》杂志上的一项研究指出，IFN-gamma-T细胞分泌的一类信号分子能够切断肿瘤组织的血液供应，因而对于实体瘤治疗效果具有重要的影响。

免疫系统是机体抵抗疾病的有力武器，因此科学家们一直在寻找方法利用免疫系统攻击癌症。如今，研究者们找到了合适的方法。举例来说，通过将T细胞从患者体内分离出来，进行一系列的"训练"，再导入患者体内，能够有效地杀伤肿瘤细胞。这一技术在初期临床试验中已经取得了成功，但仅仅局限于无法形成肿瘤块的癌症类型，例如血液癌症。

善于抵抗血液癌症，但对抗实体瘤效果不佳

对于体积较大的实体瘤来说，T细胞的靶向治疗效果则有限。尽管将接受训练的T细胞导入血液系统中，但它们难以进入紧密的肿瘤组织间隙。此外，肿瘤细胞通过分泌一系列的抑制因子能够削弱T细胞的效应。

[7]Nature：免疫疗法为何仅对一些癌症有疗效？关键在于蛋白SLAMF7

doi：10.1038/nature22076

如果我们的免疫系统能够治愈癌症，将会是怎么样？这个假设太过简单而不是真实的，但是它成为一种新出现的癌症疗法（即免疫疗法）的基础。加拿大蒙特利尔临床研究所研究员、蒙特利尔大学医学院教授André Veillette博士针对这个快速发展的领域，在Nature期刊上发表了一篇标题为“SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin”的论文。Veillette博士和他的团队发现为何免疫疗法在一些病人体内有疗效，而且其他病人体内是无疗效的：SLAMF7分子起着支配作用。

我们的免疫系统含有杀死微生物和其他入侵者的巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。但是癌细胞利用多种策略成功地欺骗这些英勇的战士。免疫疗法的作用就是让这些策略失效，并且提供许多显著的益处。不同于化疗和放疗等更加侵入性的疗法的是，它靶向癌细胞，并且能够不伤害健康的细胞。

[8]Science子刊：“神药”新成果！阿司匹林“助攻”癌症免疫疗法

5月5日，发表在Science Immunology杂志上一篇题为“Platelets subvert T cell immunity against cancer via GARP-TGFβ axis”的论文中，来自南卡罗莱纳医科大学（MUSC）的研究人员发现，血小板能够通过抑制T细胞，帮助癌症“躲过”免疫系统。同时，临床前研究表明，当联合了常见的抗血小板药物（如阿司匹林），T细胞疗法能够更加成功地提高抗癌免疫力。

MUSC的Zihai Li博士是该研究的通讯作者，致力于研究肿瘤究竟是如何躲过免疫系统的。研究小组发现，血小板会释放一种抑制抗癌T细胞活性的分子——TGF-β。这并不令人意外，因为TGF-β被认为在肿瘤生长中发挥作用已有几十年。

事实上，大部分TGF-β是不活跃的（inactive）。Li和他的研究小组发现，血小板表面有一种被称为GARP的蛋白。该分子具有独特的能力，能够捕获和激活TGF-β。这使得血小板变成了激活型TGF-β的主要来源。换句话说：血小板帮助肿瘤穿上“隐身衣”，躲避免疫系统的攻击。

[9]eLife：一种用于癌症免疫治疗的新型T细胞

doi：10.7554/eLife.24476

来自瑞士巴塞尔大学的科学家们首次报告了一种能识别和杀死肿瘤细胞的新型T细胞。这一研究成果公布在eLife杂志上。

T淋巴细胞（短T细胞）是识别细菌，保护我们的身体免受感染的特殊类型细胞。这种细胞的第二大功能就是驱赶有害细胞，如肿瘤细胞。T细胞能识别肿瘤细胞，因为肿瘤细胞看起来与正常健康细胞不同，通常T细胞是通过T细胞受体（TCR）实现这一功能的，每个受体都能与靶标细胞表明上的一种特殊分子相互作用。TCR识别的一种分子就是MHC I类相关的MR1分子，迄今为止科学家们只是知道MR1能将TCRs吸引到感染细胞上，但并不清楚MR1还可以将TCR吸引到癌细胞上。

[10]Cell：逆转T细胞精疲力竭改进抵抗癌症和病毒感染的免疫疗法

doi：10.1016/j.cell.2017.06.007

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现T细胞如何变得“精疲力竭（exhausted）”，即不能够攻击癌细胞或病毒等入侵者。这一发现是重要的，这是因为接受癌症免疫疗法治疗的病人经常是没有反应性的或者经历疾病复发，而且有人已提出这些挑战可能归咎于T细胞精疲力竭。在研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统中，他们发现一种已在使用的化疗药物能够逆转这种精疲力尽。这些发现为开发更加强效的和持久的免疫疗法提供一种新的途径。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。论文通信作者为圣犹大儿童研究医院免疫学家Ben Youngblood博士。

Youngblood团队报道这些发现解释了一种被称作免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）的免疫疗法为何经常会失效。在这种治疗中，病人接受一种药物治疗，移除对他们的T细胞的抑制，从而允许它们杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞。这些抵抗肿瘤的T细胞检测癌细胞表面上的一种蛋白抗原，从而触发这种攻击。Youngblood说，在这类免疫疗法中，T细胞精疲力竭是成功治疗的一个重大的障碍。

[11]Cell：重大突破！溶瘤病毒疗法有效改善癌症免疫疗法的疗效，总体反应率高达62%

doi：10.1016/j.cell.2017.08.027

免疫疗法有望治疗转移性黑色素瘤（一种侵袭性的致命性的皮肤癌）；但是对大多数患者而言，免疫治疗药物迄今为止辜负了人们的期望，提供很少的益处，甚至并不提供益处。在一项针对21名患者的1b期临床试验中，来自美国、瑞士、西班牙和澳大利亚的研究人员测试了免疫治疗药物派姆单抗（pembrolizumab）和一种被称作T-VEC的溶瘤病毒组合使用时的安全性和疗效。结果提示着这种组合疗法获得62%的反应率，而且可能要比单独治疗时表现得更好。相关研究结果发表在2017年9月7日的Cell期刊上，论文标题为“Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy”。论文通信作者为美国加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心免疫学项目主任Antoni Ribas。

派姆单抗属于一类被称作免疫检查点抑制剂的药物。免疫检查点抑制剂旨在绕过癌症保护自身免受免疫系统攻击的途径之一：肿瘤能够利用免疫检查点激活体内的天然保护性反应，因而抑制细胞毒性T细胞发起的攻击。这些药物的作用机制是取消对免疫检查点的刹车，从而允许T细胞攻击肿瘤。

[12]Immunity：重磅！科学家成功鉴别出能限制癌症免疫疗法治疗效果的特殊“制动机制”

DOI：10.1016/j.immuni.2017.09.012

新型的免疫疗法能够增强机体抵御癌细胞的免疫防御力，而对晚期疾病患者进行治疗常常会促进患者机体部分肿瘤，甚至全部肿瘤复发，然而诸如这样的策略在治疗晚期癌症患者上常常会以失败告终，但其背后所涉及的机制研究人员并不清楚；近日，来自马格德堡大学和波恩大学医院的研究人员通过研究发现了一种此前并未鉴别出“制动机制”，这种机制能够限制癌症免疫疗法的效率，相关研究结果刊登于国际杂志Immunity上，该研究或为后期研究人员开发新型癌症免疫疗法提供新的思路和机制。

在正常情况下，免疫系统中的T淋巴细胞能够检测并且破坏病毒和细菌，而且其还能消灭发生突变的癌细胞，基于免疫检查点抑制剂的新型疗法能够调整细胞免疫力，从而增强机体免疫系统对癌细胞的识别和杀灭作用，这种新型疗法常常被用来治疗恶性黑色素瘤患者，而最近这种疗法也被用于治疗其它实体瘤患者，而且取得了一定的成效。然而，在很多癌症患者中，免疫疗法往往并不会或只会显示出暂时的治疗效应，如今全球的研究人员都在努力研究理解其背后所隐藏的机制。

[13]Nat Chem Biol：重磅！开发出无需免疫细胞的癌症免疫疗法

doi：10.1038/nchembio.2498

对免疫细胞进行基因改造让它识别和杀死癌细胞是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的关键，但是这些经过基因修饰的免疫细胞也有潜力给患者带来问题。作为一种这样的并发症，细胞因子释放综合征是免疫系统过度反应的结果，这种过度反应轻则导致发热，重则导致器官功能障碍和死亡。在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员设计出一经接触就能够杀死癌细胞的非免疫细胞（nonimmune cell）。相关研究结果于2017年11月13日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上，论文标题为“Nonimmune cells equipped with T-cell-receptor-like signaling for cancer cell ablation”。

英国剑桥大学生物学家Simon Davis（未参与这项研究）说，“我们正在进入细胞疗法的新时代，这本质上是首次将范围扩展到淋巴细胞之外。”他补充道，“这些作者们证实他们能够将一种惰性的非免疫细胞转化为一种接触依赖性的乳腺癌细胞杀手。”

典型的免疫疗法是通过利用免疫系统的力量发挥作用的。比如，在CAR-T细胞疗法中，患者接受他们自己的T细胞灌注，这些T细胞在体外事先已经过基因修饰而能够识别癌细胞表面上的一种特定蛋白，从而能够摧毁这种癌症。论文通信作者、苏黎世联邦理工学院生物工程师Martin Fussenegger说，“但是，如果你通过调动你的内源性免疫系统对免疫细胞进行重编程来杀死癌症，那么这可能导致一些副作用。”

[14]Nature：突破！科学家发现能有效编程癌症免疫疗法的关键开关蛋白！

DOI：10.1038/nature24993

在机体感染或肿瘤生长期间，一类名为CD8+ T细胞的特殊类型白细胞会在脾脏和淋巴结中快速增殖，并且获取杀灭疾病细胞的能力；随后某些杀伤性T细胞就会迁移到机体患处来消灭细菌或癌细胞。

那么这些杀伤性T细胞如何学会离开“巢穴”后在特殊的组织部位（比如皮肤、倡导、实体瘤部位）积累的？长期以来研究人员并没有有效阐明到底是哪种因素能促进T细胞超越淋巴系统的功能，以及在感染或癌症部位发挥作用，阐明这一点对于有效开发抗癌免疫新疗法或许至关重要。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自Scripps研究所和加利福尼亚大学的研究人员通过联合研究发现，一种名为Runx3的特殊蛋白或能对杀伤性T细胞进行“编程”来帮其在肿瘤和感染位点建立“住所”。 Matthew Pipkin博士说道，在杀伤性T细胞中Runx3蛋白能对染色体发挥作用来以特殊方式编程基因，从而帮助T细胞在实体瘤中不断积累。

[15]Sci Immunol：罕见免疫细胞影响癌症免疫治疗效果

DOI：10.1126/sciimmunol.aan4631

特定类群的免疫细胞能够抵抗机体紊乱的发生，这一类型免疫细胞功能的丧失将导致癌症的产生，因此大多数研究都集中在这些被称为“效应T细胞”的免疫细胞亚群中。

然而，一项最新的研究则表明，效应T细胞发挥抗癌活性的背后或许有着更为深刻的细胞生物学机制。

因此，研究者们对一类被称为“天然T细胞”的淋巴细胞亚群进行了研究，这类细胞并没有分化成为效应T细胞。“患癌风险较高的群体不仅仅效应T细胞功能有一定障碍，而且他们的天然T细胞的活性也存在一定的缺陷”。该文章的作者，来自密歇根大学的教授Weiping Zou博士说道。